新人类本身炎性疾病

原标题：新人类本身炎性疾病

来自澳大利亚和美国的科学家现已发现并确认了此前不知道的人类本身炎症性疾病的遗传原因。

研讨人员确认，被称为CRIA（抗裂解RIPK1诱导的本身炎症）综合症的本身炎症性疾病是由称为RIPK1的要害细胞逝世成分的骤变引起的。

该研讨小组由澳大利亚沃尔特和伊莱扎霍尔医学研讨所的Najoua Lalaoui博士和John Silke教授以及美国国立卫生研讨院（NIH）国家人类基因组研讨所的Steven Boyden博士、Hirotsugu Oda博士和Dan Kastner博士领导。这项研讨今日宣布在《天然》杂志上。

发现一种新疾病

Lalaoui博士说，研讨小组发现了一种新的人类本身炎症性疾病，以及导致该疾病的要害细胞逝世分子中的相关骤变。

她说：“细胞逝世途径现已发展出一系列内涵机制，能够调理炎症信号和细胞逝世，由于这种代替办法具有潜在的危险性。”但是，在这种疾病中，RIPK1的骤变克服了一切正常的查看和平衡，导致失控的细胞逝世和炎症。

自炎性疾病是由先天免疫系统的反常激活引起的，导致重复发生的发烧和炎症，可危害重要器官。在这篇论文中，研讨人员描绘了三个宗族的患者，他们都有间歇性高烧和淋巴结胀痛的病史。这些被确诊为新的本身炎症疾病（CRIA综合症）的患者有许多其他炎症症状，这些症状从儿童时期开端，一向继续到成年。

博伊登博士说，这种疾病与细胞逝世有关的第一个头绪是，当他们深入研讨患者的外显子时，外显子是编码人体一切蛋白质的基因组的一部分。

博伊登博士说：“咱们对每个患者的整个外显子序列进行了测序，发现三个宗族中每个宗族的RIPK1的完全相同的氨基酸都有共同的骤变。”它是特殊的，就像在同一个当地雷击三次。这三个骤变的成果都是相同的——它阻断了RIPK1的割裂——这标明RIPK1的割裂关于保持细胞的正常功用是多么重要。”

拉劳伊博士说，沃尔特和伊莱扎霍尔医学研讨所的研讨人员在实验室模型中证明了RIPK1骤变与CRIA综合症之间的联络。她说：“咱们发现RIPK1基因骤变的小鼠和CRIA综合症患者有类似的炎症恶化。”

新疗法的潜力

被广泛认为是“本身炎症性疾病”的丹·卡斯特纳博士说，国家卫生研讨所的研讨小组现已用一些消炎药物医治CRIA综合症患者，包含大剂量的皮质类固醇和生物制剂。虽然一些患者运用白细胞介素-6抑制剂后显着改进，但其他患者反响不太好或有显着的副效果。

Kastner博士说：“了解CRIA综合症引起炎症的分子机制，为找到问题本源供给了时机。”

Kastner博士指出，RIPK1抑制剂——在研讨基础上现已能够得到——或许为医治患者供给一种会集的“准确药物”办法。

“RIPK1抑制剂或许正是医生为这些患者订货的。CRIA综合症的发现还标明，RIPK1或许在广泛的人类疾病中发挥效果，如结肠炎、关节炎和牛皮癣。”

细胞逝世与疾病

沃尔特和伊莱扎霍尔医学研讨所的几个实验室致力于解开与细胞逝世相关的杂乱途径。细胞逝世研讨始于20世纪80年代，发现Bcl-2蛋白的骤变能够使癌细胞存活。

Silke教授现已研讨细胞逝世途径20多年了，他说RIPK1是炎症和细胞逝世的要害调理因子。

“RIPK1是一种有用的分子，” Silke教授说：“该细胞现已发展出一种操控其效果的办法，包含将RIPK1切割成两块，以“免除”分子并中止其炎症活动。在这种本身炎症性疾病中，骤变阻挠了分子割裂成两部分，导致细胞失控逝世和炎症。”

Silke教授说，RIPK1是一种杂乱的蛋白质，在细胞逝世途径中起着杂乱的效果。

“RIPK1基因骤变既能够引发过多的炎症，如本身炎症和本身免疫性疾病，也能够导致过少的炎症，然后导致免疫缺点。关于RIPK1在细胞逝世中的不同效果，以及咱们怎么有用地靶向RIPK1医治疾病，还有许多需求学习的当地，”Silke教授说。

这项研讨得到了美国国立卫生研讨院，澳大利亚国家卫生与医学研讨委员会，澳大利亚癌症，澳大利亚治好癌症基金会，欧洲研讨委员会，维多利亚癌症组织和维多利亚政府的支撑。

来历：沃尔特和伊莱扎霍尔医学研讨所供给的资料。

期刊参阅：纳茹亚拉劳伊，史蒂文博伊登，小田广通，格丽尔M.伍德，黛博拉L.斯通，迪普洲，刘林，莫妮克斯托弗斯，托比亚斯克拉蒂娜，凯特E.劳勒，克里斯蒂安J.M.扎尔，帕特里夏M.霍夫曼，尼玛埃特麦迪，克里斯蒂盾阿丁，克里斯蒂娜比本，万夏李蔡，玛丽D.布莱克，惠孙坤，丹阳，霍利安德顿，娜塔莎丝尔，劳伦斯·瓦克斯穆特，郑丽欣，娜塔莉亚·桑帕约·莫拉，大卫·B·贝克，古斯塔沃·古铁雷斯·克鲁兹，阿曼达·K·奥姆布雷罗，吉尼斯·P·平托·帕塔罗约，安德鲁·J·奎，马可·J·赫罗德，凯瑟琳大厅，王洪英，贾金泽，娜塔莉亚·I·德米特里耶娃，马克·麦肯齐，阿曼达·莱特，贝弗利·K·巴勒姆，安妮·琼斯，蒂娜·M·罗密欧，青州，伊沃娜·阿肯蒂耶维奇，詹姆斯C.穆利金，安德鲁J.格罗斯，安东尼K.舒姆，埃德温D.霍金斯，赛斯L.马斯特斯，迈克尔J.莱纳多，曼弗雷德·博姆，塞尔吉奥D.罗森茨威格，曼诺利斯·帕帕拉基斯，安妮K.沃斯，马西莫·加迪纳，丹尼尔·L.卡斯特纳，约翰·西尔克。阻挠RIPK1的半胱天冬酶裂解的骤变会引起本身炎症性疾病。《天然》，2019; DOI：10.1038 / s41586-019-1828-5

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